故事发生在一个炼金术相当发达的世界（这里所指的与历史记载之实际炼金术的定义不同）。在这个世界的“炼金术”，是以理解物质的内在的法则：理解，分解，再构造成立，进行炼金术必须按照‘等价交换’法则：为了获得某种东西，炼金术师需要以同等的代价交换（例如：漫画中阿尔冯斯为修补断了手的铠甲，而从铠甲上提取定量之金属去炼成新的一只手），代价不够的话便需要以自己的任何部份（例如：身体的一部分、记忆等等）被作为代价的填补而“被拿走”。
爱德华和他的弟弟阿尔冯斯十分思念在他们还小的时候亡故的母亲，为了再次见到母亲的微笑，而进行了炼金术中最大的禁忌——人体炼成，一种将死者复活的炼成术。可是因为炼成时的反弹效应，阿尔则失去了全身，爱德进入真理之门中付出通行费左脚。为了换回弟弟，爱德华牺牲自己的右臂作为代价将弟弟的灵魂炼成，并将其灵魂固定在一副铠甲上。从此爱德华和阿尔冯斯为了取回他们所失去的一切，开始踏上了找回自己身体的旅程。爱德华失去的右臂和左腿由钢制义肢“机械铠”来替代，因此大总统给予“钢”的称号，而人们就称他为“钢之炼金术师”。
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